メルセデス・ベンツ・W221（Mercedes-Benz W221 ）は、ドイツの自動車メーカーであるダイムラーがメルセデス・ベンツブランドで展開しているSクラスの、5代目モデルである。W221はそのコードネーム。2005年から2013年まで製造・販売された。なお、メーカー公式防弾車両の「w221ガード」はリムジン版の「プルマン」も含め2015年まで製造された。 派生モデルとしてクーペタイプのCLクラス（C216）が登場している。なおロングボディ仕様には別途「V221」というコードネームがあるが、通常はそれも含め「W221」と呼ばれる。